Heterocyklické zlúčeniny (heterocykly) sú cyklické organické zlúčeniny, ktoré majú v kruhu okrem atómov uhlíka aj aspoň jeden atóm iného prvku. Tento atóm sa nazýva heteroatóm. Najčastejšie je to dusík, kyslík alebo síra. Cyklické zlúčeniny, ktorých kruh tvoria len atómy uhlíka, sa nazývajú izocyklické (karbocyklické).
Heterocyklický kruh je súčasťou mnohých prírodných látok a liečiv. Obsahujú ho dusíkaté bázy nukleových kyselín, viaceré vitamíny a koenzýmy, alkaloidy, krvné farbivo hém aj listové farbivo chlorofyl.
Heterocyklické zlúčeniny delíme podľa troch kritérií:
- podľa počtu článkov kruhu – najrozšírenejšie a najstálejšie sú päťčlánkové a šesťčlánkové heterocykly; molekula môže mať aj viac kruhov so spoločnými atómami (kondenzované heterocykly), napríklad indol alebo purín
- podľa heteroatómov – kruh môže obsahovať jeden heteroatóm alebo viac rovnakých či rôznych heteroatómov
- podľa väzieb v kruhu:
- nasýtené – majú v kruhu len jednoduché väzby a vlastnosťami sa podobajú acyklickým éterom alebo amínom, napríklad tetrahydrofurán
- nenasýtené nearomatické – majú v kruhu dvojité väzby, ktoré netvoria aromatický systém, napríklad pyrány
- aromatické (heteroarény) – majú v kruhu uzavretý systém delokalizovaných π-elektrónov ako benzén, napríklad pyridín
Názvoslovie heterocyklických zlúčenín link
Základné heterocykly majú triviálne názvy, ktoré ponechávajú aj pravidlá IUPAC, napríklad furán, pyrol, pyridín alebo purín. Ich vzorce sú v tabuľkách nižšie.
Atómy kruhu sa číslujú od heteroatómu, ktorý dostane lokant 1. Ak má kruh viac heteroatómov, číslovanie sa začína heteroatómom s vyššou prioritou v poradí O > S > N. Smer číslovania sa volí tak, aby ostatné heteroatómy dostali čo najnižšie lokanty. Kondenzované heterocykly majú pevne dané číslovanie, purín dokonca výnimočné. Vzorce sa píšu tak, aby kruh smeroval vrcholom nahor a na vrchole bol heteroatóm s lokantom 1.
| Názov (systémový názov) | Molekulový vzorec | Štruktúrny vzorec |
|---|---|---|
| furán | C₄H₄O |  |
| tiofén | C₄H₄S |  |
| pyrol | C₄H₅N |  |
| pyrazol (1,2-diazol) | C₃H₄N₂ |  |
| imidazol (1,3-diazol) | C₃H₄N₂ |  |
| tiazol (1,3-tiazol) | C₃H₃NS |  |
| Názov (systémový názov) | Molekulový vzorec | Štruktúrny vzorec |
|---|---|---|
| 2H-pyrán | C₅H₆O |  |
| 4H-pyrán | C₅H₆O |  |
| pyridín | C₅H₅N |  |
| pyridazín (1,2-diazín) | C₄H₄N₂ |  |
| pyrimidín (1,3-diazín) | C₄H₄N₂ |  |
| pyrazín (1,4-diazín) | C₄H₄N₂ |  |
| Názov (systémový názov) | Molekulový vzorec | Štruktúrny vzorec |
|---|---|---|
| indol | C₈H₇N |  |
| chinolín | C₉H₇N |  |
| izochinolín | C₉H₇N |  |
| purín | C₅H₄N₄ |  |
Systémové názvy heterocyklov link
Okrem triviálnych názvov majú monocyklické heterocykly aj systémové názvy podľa Hantzschovho-Widmanovho systému. Názov sa skladá z predpony, ktorá určuje heteroatóm, a z kmeňa, ktorý určuje veľkosť kruhu a jeho nasýtenosť. Polohu heteroatómov udávajú lokanty. Koncové „a“ predpony sa pred samohláskou vynecháva.
- kyslík – predpona oxa-, napríklad oxolán (tetrahydrofurán)
- síra – predpona tia-, napríklad 1,3-tiazol
- dusík – predpona aza-, napríklad 1,3-diazín (pyrimidín)
| Kruh | Nenasýtený kruh | Nasýtený kruh |
|---|---|---|
| päťčlánkový | -ol (1,3-diazol) | bez dusíka -olán (oxolán) s dusíkom -olidín (1,3-tiazolidín) |
| šesťčlánkový | -ín (1,3-diazín) | s kyslíkom alebo sírou -án (oxán) s dusíkom -inán (azinán) |
Päťčlánkové heterocykly s jedným heteroatómom link
Základnými päťčlánkovými heterocyklami s jedným heteroatómom sú kyslíkatý furán (C₄H₄O), sírny tiofén (C₄H₄S) a dusíkatý pyrol (C₄H₅N). Ich molekuly sú rovinné a všetky atómy kruhu sú v stave sp² hybridizácie.
Všetky tri zlúčeniny majú aromatický charakter. Štyri π-elektróny dvoch dvojitých väzieb a voľný elektrónový pár heteroatómu spolu tvoria uzavretý aromatický sextet π-elektrónov. Ten spĺňa Hückelovo pravidlo rovnako ako benzén. Mieru aromatického charakteru určuje elektronegativita heteroatómu. Čím pevnejšie heteroatóm drží voľný elektrónový pár, tým menej sa pár zapája do aromatického sextetu:
- furán – má najslabší aromatický charakter, lebo kyslík je z troch heteroatómov najelektronegatívnejší
- pyrol – má stredne silný aromatický charakter
- tiofén – má najsilnejší aromatický charakter, lebo síra má z troch heteroatómov najmenšiu elektronegativitu; vlastnosťami sa najviac podobá benzénu
- furán
- pyrol
- tiofén
Voľný elektrónový pár dusíka v pyrole je súčasťou aromatického sextetu, takže protón prakticky neviaže. Pyrol preto na rozdiel od amínov nemá zásadité vlastnosti. Vodík viazaný na dusíku sa naopak môže odštiepiť ako protón a pyrol je veľmi slabá kyselina. Podobne ako alkoholy preto reaguje s draslíkom za vzniku soli pyrolidu draselného a vodíka:
Reakcie furánu, tiofénu a pyrolu link
Heteroatóm poskytuje do kruhu voľný elektrónový pár, preto je elektrónová hustota na atómoch uhlíka vyššia ako v benzéne. Furán, tiofén aj pyrol tak podliehajú elektrofilným substitúciám \( (S_E) \) ľahšie ako benzén. Substituent vstupuje prednostne do polohy 2, teda k heteroatómu. Tiofén sa napríklad sulfonuje koncentrovanou kyselinou sírovou už pri laboratórnej teplote:
Furán a pyrol sú citlivé na silné kyseliny. V silne kyslom prostredí polymerizujú na tmavé živicovité látky, preto sa pri ich substitúciách používajú miernejšie činidlá.
Aromatické heterocykly sa katalytickou hydrogenáciou menia na nasýtené. Z furánu vzniká cyklický éter tetrahydrofurán:
Hydrogenáciou pyrolu vzniká sekundárny cyklický amín pyrolidín:
Voľný elektrónový pár dusíka v pyrolidíne už nie je súčasťou aromatického sextetu. Pyrolidín je preto na rozdiel od pyrolu zásada podobne silná ako alifatické amíny.
Furán link
Furán je bezfarebná prchavá kvapalina s teplotou varu 31 °C, vo vode málo rozpustná. Jeho nasýtený derivát tetrahydrofurán je bežné laboratórne a priemyselné rozpúšťadlo.
- furán
tetrahydrofurán
Významným derivátom furánu je aldehyd furfural (furán-2-karbaldehyd). Vyrába sa zahrievaním poľnohospodárskych odpadov bohatých na pentózy, napríklad kukuričných oklaskov alebo otrúb, so zriedenou kyselinou sírovou. Názov dostal podľa latinského slova furfur – otruby.
Päťčlánkový kruh s jedným atómom kyslíka majú cyklické formy monosacharidov nazývané furanózy, napríklad β-D-fruktofuranóza v sacharóze alebo β-D-ribofuranóza v RNA. Od furánu je odvodený aj päťčlánkový kruh vitamínu C (kyseliny L-askorbovej).
Tiofén link
Tiofén je bezfarebná kvapalina s teplotou varu 84 °C. Spolu s benzénom sa nachádza v čiernouhoľnom dechte. Teploty varu oboch látok sú blízke, preto sa tiofén od benzénu destiláciou neoddelí. Odstraňuje sa koncentrovanou kyselinou sírovou, ktorá tiofén sulfonuje oveľa ľahšie ako benzén.
Tiofén objavil nemecký chemik Victor MEYER v roku 1882 pri prednáške o benzéne. Benzén z dechtu dával s izatínom a kyselinou sírovou modré sfarbenie, ktoré sa považovalo za dôkaz benzénu. Benzén pripravený z kyseliny benzoovej však reakciu nedal. Sfarbenie spôsoboval tiofén, ktorý Meyer z dechtového benzénu izoloval o rok neskôr.
Nasýtený tiofénový kruh obsahuje biotín (vitamín H), ktorý je koenzýmom karboxyláz.
Pyrol a porfyríny link
Pyrol je bezfarebná kvapalina, ktorá na vzduchu tmavne. Nasýtený pyrolidínový kruh obsahuje aminokyselina prolín a alkaloid tabaku nikotín.
- pyrol
prolín
nikotín
Štyri pyrolové kruhy spojené metínovými mostíkmi =CH– tvoria veľký konjugovaný kruh porfín.
porfín
Deriváty porfínu sa nazývajú porfyríny a v strede kruhu viažu katión kovu:
- hém – porfyrín s katiónom Fe²⁺; je nebielkovinovou zložkou krvného farbiva hemoglobínu, ktoré prenáša kyslík v krvi, a svalového myoglobínu; hémové skupiny majú aj cytochrómy dýchacieho reťazca a enzým kataláza
- chlorofyl – zelené farbivo rastlín potrebné na fotosyntézu, ktoré v strede kruhu viaže katión Mg²⁺
- vitamín B₁₂ (kyanokobalamín) – obsahuje príbuzný kruh korín s katiónom kobaltu
Pri odbúravaní hému sa porfyrínový kruh otvorí a vznikajú žlčové farbivá, zelený biliverdín a oranžovožltý bilirubín.
Indol link
Spojením benzénového a pyrolového kruhu vzniká kondenzovaný heterocyklus indol. Indolový kruh obsahuje esenciálna aminokyselina tryptofán. Z tryptofánu vzniká v organizme neurotransmiter serotonín a hormón melatonín, ktorý riadi striedanie spánku a bdenia.
- indol
serotonín
melatonín
Indolový kruh majú aj rastlinný hormón auxín (kyselina indol-3-yloctová), modré farbivo indigo a námeľové alkaloidy.
Päťčlánkové heterocykly s dvoma heteroatómami link
Päťčlánkové aromatické heterocykly s dvoma heteroatómami, z ktorých aspoň jeden je dusík, sa nazývajú azoly. Atóm dusíka viazaný v kruhu dvojitou väzbou má voľný elektrónový pár mimo aromatického sextetu, podobne ako dusík v pyridíne. Azoly preto na rozdiel od pyrolu viažu protón a majú zásadité vlastnosti.
- pyrazol – má dva susedné atómy dusíka; jeho deriváty sa používajú ako lieky proti bolesti (analgetiká) a horúčke (antipyretiká)
- imidazol – má atómy dusíka v polohách 1 a 3; je súčasťou aminokyseliny histidínu, z ktorej dekarboxyláciou vzniká histamín; histamín sa uvoľňuje pri alergických reakciách a zápaloch a rozširuje cievy
- tiazol – má atóm síry v polohe 1 a atóm dusíka v polohe 3; je súčasťou tiamínu (vitamínu B₁), nasýtený tiazolový kruh obsahujú antibiotiká penicilíny
- pyrazol
- imidazol
- tiazol
Šesťčlánkové heterocykly s jedným heteroatómom link
Šesťčlánkovými heterocyklami s jedným heteroatómom sú kyslíkaté pyrány a dusíkatý pyridín.
- 2H-pyrán
- 4H-pyrán
- pyridín
Pyrány (C₅H₆O) majú v kruhu jeden atóm kyslíka, dve dvojité väzby a jeden atóm uhlíka v stave sp³ hybridizácie. Podľa polohy tohto atómu sa rozlišuje 2H-pyrán a 4H-pyrán.
Uzavretý systém π-elektrónov nemajú, preto nie sú aromatické. Samotné pyrány sú nestále, ich deriváty sú však v prírode bežné.
Nasýtený kruh tetrahydropyrán majú cyklické formy monosacharidov nazývané pyranózy, napríklad α-D-glukopyranóza. Spojením pyránového a benzénového kruhu vzniká benzopyrán (chromén). Od neho sú odvodené flavonoidy vrátane farbív kvetov a plodov antokyánov, kumarín, ktorý spôsobuje vôňu sena, a antioxidant tokoferol (vitamín E).
Pyridín (C₅H₅N) si možno predstaviť ako benzén, v ktorom je jedna skupina =CH– nahradená atómom dusíka. Všetky atómy kruhu sú v stave sp² hybridizácie. Každý z nich poskytuje do aromatického sextetu jeden elektrón z nehybridizovaného p-orbitálu.
Voľný elektrónový pár dusíka leží v rovine kruhu mimo aromatického sextetu. Pyridín ním na rozdiel od pyrolu viaže protón, a preto je zásada. Je silnejšou zásadou ako anilín, ale slabšou ako alifatické amíny.
Reakcie pyridínu link
Z elektrónovej štruktúry pyridínu vyplývajú tri typy reakcií:
- tvorba solí – pyridín reaguje ako zásada s kyselinami za vzniku pyridíniových solí, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou tvorí pyridíniumchlorid
- elektrofilné substitúcie \( (S_E) \) – elektronegatívny atóm dusíka odčerpáva z kruhu elektróny (−I a −M efekt). Elektrónová hustota na atómoch uhlíka je preto nižšia ako v benzéne. Elektrofilné substitúcie prebiehajú na pyridíne oveľa ťažšie ako na benzéne, až pri vysokej teplote, a substituent vstupuje do polohy 3.
- nukleofilné substitúcie \( (S_N) \) – na atómoch uhlíka v polohách 2 a 4 vzniká čiastočný kladný náboj. Pyridín preto na rozdiel od benzénu podlieha aj nukleofilným substitúciám, a to práve v týchto polohách.
Katalytickou hydrogenáciou pyridínu vzniká nasýtený sekundárny amín piperidín:
Piperidín je oveľa silnejšia zásada ako pyridín. Jeho kruh obsahuje alkaloid čierneho korenia piperín.
Deriváty pyridínu link
Pyridín je bezfarebná, zdraviu škodlivá kvapalina s nepríjemným zápachom, ktorá sa neobmedzene mieša s vodou. Pôvodne sa získaval z čiernouhoľného dechtu, dnes sa vyrába najmä synteticky. Používa sa ako rozpúšťadlo a ako surovina na výrobu liečiv a herbicídov.
Oxidáciou metylpyridínov (pikolínov) vznikajú pyridínkarboxylové kyseliny:
- kyselina nikotínová (kyselina pyridín-3-karboxylová) a jej amid nikotínamid – spolu tvoria vitamín B₃ (niacín, vitamín PP), ktorého nedostatok spôsobuje ochorenie pelagra; nikotínamid je súčasťou koenzýmov dehydrogenáz NAD⁺ a NADP⁺, ktoré prenášajú vodík pri biologických oxidáciách a redukciách
- kyselina izonikotínová (kyselina pyridín-4-karboxylová) – jej hydrazid izoniazid je liečivo proti tuberkulóze
Pyridínový kruh obsahuje aj vitamín B₆ (pyridoxín). Jeho aktívna forma je koenzýmom transamináz a dekarboxyláz v metabolizme aminokyselín.
kyselina nikotínová
nikotínamid
pyridoxín
Spojením pyridínového a benzénového kruhu vzniká chinolín a jeho izomér izochinolín. Chinolínový kruh obsahuje liečivo proti malárii chinín. Izochinolínový kruh majú alkaloidy ópia, napríklad papaverín.
Diazíny a purín link
Šesťčlánkové aromatické heterocykly s dvoma atómami dusíka v kruhu sa nazývajú diazíny. Podľa vzájomnej polohy atómov dusíka sa rozlišuje pyridazín, pyrimidín a pyrazín. Najväčší biologický význam má pyrimidín.
- pyridazín
- pyrimidín
- pyrazín
Spojením pyrimidínového a imidazolového kruhu vzniká kondenzovaný heterocyklus purín. Jeho štyri atómy dusíka sú v polohách 1, 3, 7 a 9.
Nukleové bázy link
Od pyrimidínu a purínu sú odvodené dusíkaté (nukleové) bázy. Spolu s pentózou (D-ribózou alebo 2-deoxy-D-ribózou) a zvyškom kyseliny fosforečnej tvoria nukleotidy, stavebné jednotky nukleových kyselín DNA a RNA:
- pyrimidínové bázy – cytozín (C) v DNA aj RNA, tymín (T, 5-metyluracil) len v DNA a uracil (U) len v RNA
pyrimidín
cytozín
uracil
tymín
- purínové bázy – adenín (A, 6-aminopurín) a guanín (G, 2-amino-6-oxopurín) v DNA aj RNA
- purín
adenín
guanín
Bázy s oxoskupinou sa môžu vyskytovať v dvoch tautomérnych formách. Pri laktám-laktímovej tautomérii prechádza vodík z atómu dusíka kruhu na kyslík a oxoskupina sa mení na hydroxyskupinu. Vo fyziologických podmienkach prevláda laktámová (oxo) forma. V nej tvoria bázy vodíkové väzby potrebné na komplementárne párovanie A–T a G–C.
Adenín je súčasťou aj makroergických nukleotidov ATP a ADP a koenzýmov NAD⁺, FAD a koenzýmu A.
Ďalšie deriváty pyrimidínu a purínu link
- kyselina barbiturová – vzniká reakciou močoviny s kyselinou malónovou alebo jej dietylesterom; jej deriváty barbituráty tlmia centrálnu nervovú sústavu a používali sa ako lieky na upokojenie (sedatíva) a na spanie (hypnotiká)
- vitamíny B₂ a B₉ – kondenzovaný kruh odvodený od pyrimidínu obsahuje žlté farbivo riboflavín (vitamín B₂) aj kyselina listová (vitamín B₉). Riboflavín je súčasťou koenzýmov FMN a FAD.
- metylxantíny – metylderiváty xantínu (2,6-dioxopurínu), ktoré povzbudzujú centrálnu nervovú sústavu a činnosť srdca: kofeín (1,3,7-trimetylxantín) v káve a čaji, teofylín v čaji a teobromín v kakau
- kyselina močová – u človeka a ľudoopov je konečným produktom odbúravania purínových báz, vtáky a plazy ňou vylučujú aj dusík z bielkovín. Vo vode je veľmi málo rozpustná. Pri poruche metabolizmu sa jej soli (uráty) ukladajú v kĺboch a vzniká ochorenie dna.
kyselina barbiturová
kofeín
kyselina močová
- Favre, H. A.; Powell, W. H: Nomenclature of Organic Chemistry: IUPAC Recommendations and Preferred Names 2013. (2014). Royal Society of Chemistry, Cambridge. P-22.2.2.1.1 a P-22.2.2.1.5.2 (Hantzschov-Widmanov systém). ISBN: 978-0-85404-182-4.
